Pancreas, il giorno in cui il tumore è scomparso: dentro la strategia spagnola che ha “spento” il PDAC nei topi

Nei laboratori del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) di Madrid, il gruppo guidato da Mariano Barbacid ha osservato qualcosa che la ricerca sul cancro al pancreas aspettava da decenni. In modelli murini di adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) — la forma più comune e letale — una combinazione ragionata di tre farmaci diretti contro KRAS, EGFR e STAT3 ha indotto una regressione completa dei tumori, prevenendo l’insorgere di resistenze e mantenendo i topi liberi da malattia per oltre 200 giorni dopo la fine del trattamento, senza effetti collaterali significativi. Lo studio, pubblicato su PNAS a inizio dicembre 2025, apre un varco credibile in un territorio finora quasi inespugnabile.

Perché il pancreas è il “fortino” dell’oncologia

Il PDAC rappresenta la larga maggioranza dei tumori del pancreas ed è tristemente noto per l’andamento rapido, l’assenza di sintomi specifici nelle fasi iniziali e una biologia capace di aggirare quasi ogni terapia. Negli Stati Uniti, si stimano per il 2025 circa 67.440 nuove diagnosi e 51.980 decessi; la sopravvivenza relativa a 5 anni resta inchiodata attorno al 13%, con appena il 44% nei casi localizzati e il 3% in fase metastatica. Sono dati che spiegano da soli l’urgenza di un cambio di paradigma.

Al cuore della malattia c’è una mutazione: nel 90–95% dei casi il PDAC porta alterazioni del gene KRAS, motore d’avviamento di vie di segnale proliferative e di sopravvivenza cellulare. Mutazioni come G12D, G12V o G12R dominano lo scenario, mentre la variante G12C — per la quale esistono già inibitori approvati in altri tumori — è rara nel pancreas (~1–2%). Per decenni KRAS è stato considerato “indruggabile”; i primi spiragli reali sono arrivati solo di recente con la nuova generazione di inibitori dello stato attivo di RAS.

La strategia in tre mosse: colpire a valle, a monte e di lato

Il team di Barbacid ha progettato una combinazione che lavora su tre nodi indipendenti del circuito di KRAS: un inibitore sperimentale di KRAS attivo sullo stato “acceso” della proteina, il daraxonrasib (RMC‑6236), oggi in fase avanzata di sviluppo clinico per PDAC e altri tumori “RAS‑addicted”; un inibitore irreversibile della famiglia EGFR/HER approvato in clinica, l’afatinib; un degradatore di STAT3 basato sulla tecnologia PROTAC, denominato SD36, che “tagga” il fattore di trascrizione per la distruzione proteasomiale, spegnendo una via compensatoria cruciale.

La scelta non è casuale. Studi genetici e preclinici hanno dimostrato che, nel pancreas, l’attività di EGFR è spesso indispensabile perché KRAS possa innescare e mantenere la trasformazione neoplastica; allo stesso tempo STAT3 contribuisce sia all’inizio sia alla progressione del PDAC, modulando stroma, infiammazione e resistenza ai trattamenti. Spezzare l’asse in tre punti diversi significa chiudere le “vie di fuga” con cui il tumore tende a sfuggire all’inibizione singola.

Perché potrebbe funzionare dove altri approcci hanno fallito

Colpire RAS nello stato “ON”. Il daraxonrasib si lega a RAS nella forma GTP‑bound, bloccandone l’interazione con gli effettori e superando parte dei limiti degli inibitori allelici che richiedono la forma inattiva GDP‑bound. In PDAC, dove RAS è quasi sempre iperattivo, l’approccio “mutation‑agnostic” ha già mostrato segnali clinici incoraggianti.

Dipendenza da EGFR specifica del pancreas. A differenza di colon e polmone, dove mutazioni di EGFR e KRAS tendono a escludersi, nel PDAC l’asse EGFR risulta spesso necessario alla tumorigenesi indotta da KRAS: inibire EGFR “toglie ossigeno” a RAS in un contesto biologico che gliene è fortemente dipendente.

Neutralizzare STAT3 con un degradatore. STAT3 è un hub trascrizionale della risposta infiammatoria e della plasticità tumorale: degradarlo, anziché solo inibirlo, disinnesca più a fondo le reti di adattamento che alimentano recidiva e resistenza. SD36 ha mostrato in passato regressioni complete in modelli di emopatie e solide basi di selettività.

Perché l’entusiasmo è giustificato (ma va misurato)

Oggi, il paziente medio con PDAC metastatico riceve chemioterapia a combinazioni aggressive, con benefici limitati nel tempo e tossicità non trascurabili; l’introduzione di terapie mirate è stata finora episodica (per sottogruppi con difetti BRCA, mismatch repair, rarissime mutazioni KRAS G12C). L’arrivo di un RAS(ON) inhibitor “agnostico” come il daraxonrasib ha aperto una crepa nel muro, ma la malattia — poligenica, stromale, “fibrosa” — trova spesso appigli per ripartire. Ecco perché l’idea di impedire l’adattamento con una tripla combinazione razionale ha un senso profondo.

Attenzione però: i numeri “perfetti” dei modelli animali raramente si traducono in realtà clinica. La biologia umana è più eterogenea, l’esposizione ai farmaci diversa, gli effetti collaterali possono emergere solo in co‑somministrazione prolungata. Inoltre, la durabilità osservata nei topi (oltre 200 giorni, che nell’arco di vita murino è un’eternità) non ha un equivalente diretto nel paziente. Lo sanno bene gli autori, che infatti invitano alla cautela e alla progettazione di studi graduali.